William James Dixon naquit à Vicksburg dans le Mississippi. Au cours de son enfance, il se frotte à plusieurs reprises avec la justice ce qui l'amène à quitter le Mississippi pour Chicago en auto-stop.

Là bas, grâce à sa carrure imposante, il devient boxeur et parvient même à gagner le titre Golden Gloves dans la catégorie poids-lourd en 1936. Parallèlement à cela, Dixon apprend la contrebasse mais ses progrès sont arrêtés quand il resiste à un recrutement pour la Seconde Guerre mondiale et est emprisonné pour dix mois.

Après la guerre, il retrouve son professeur, Baby Doo Caston, avec qui il forme le Big Three Trio et enregistre pour Columbia Records. Dans la foulée, Dixon signe pour Chess Records comme musicien de studio jusqu'en 1951 où il devient employé à plein temps du label. Ses relations avec Chess sont alors parfois tendues mais il laisse son empreinte sur le label de 1948 au début des années 1960.

L'influence de ses années chez Chess reste prodigieuse. Il ira même jusqu'à affirmer une fois "I am the blues" (je suis le blues). Il est en effet une des influences majeures du genre que ce soit à travers son écriture originale et variée, ses performances scéniques, ses enregistrements ou son vaste travail de production.

Son jeu de contrebasse était de grande qualité. On peut l'entendre par exemple sur les premiers enregistrements de Chuck Berry qui font le lien entre le blues et la naissance du rock 'n' roll. Dans les années 1970 et 1980, sa santé se détériore en grande partie à cause du diabète qu'il avait depuis plusieurs années et qui le contraindra par la suite à être amputé d'une jambe. C'est également à cette époque que Willie Dixon est promu au Rock and Roll Hall of Fame. Willie Dixon meurt à la suite d'une défaillance cardiaque à Burbank en Californie le 29 janvier 1992 et est enterré au Burr Oak Cemetery à Alsip dans l'Illinois.