Paul Butterfield a vécu dès son enfance à Chicago où il est né, le 17 décembre 1942. Issu d'une famille aisée, il a d'abord appris la musique classique, étudiant la flûte. Au moment d'entrer à l'Université, il s'éloigne peu à peu de ses études et commence à apprendre la guitare et l'harmonica.

S'entraînant seul à longueur de journées, il passe ses soirées dans les clubs de Chicago et des environs, écoutant et jouant à l'occasion. Ses parents finissent par le laisser faire. Il se consacre désormais entièrement à la musique. Vers 1960, il rencontre Elvin Bishop dans la rue, un peu comme Lennon rencontra Mc Cartney ou Jagger, Richards. Avec Bishop, il décide de monter un orchestre.

Bien acceptés dans le milieu blues chicagoan, les deux compères arrivent à persuader Sam Lay et Jerome Arnold de quitter Howlin'Wolf (avec qui ils jouaient depuis 6 ans !) pour les rejoindre. Le groupe s'étoffe ensuite avec l'arrivée de Mike Bloomfield et commence à se faire connaître. Elektra leur offre d'enregistrer en 1965 le premier album pour lequel ils s'adjoignent Mark Naftalin aux claviers.